第32届欧洲消化疾病周(UEGW)于2024年10月12日～15日在奥地利维也纳举行。在代谢紊乱的进展：代谢性疾病的治疗专题中，专家们分别就「GLP-1/GIP/胰高血糖素三激动剂的使用指南」，「给肥胖症的治疗建议」，「针对胃肠激素药物治疗的持久性、副作用和成本效益」三个主题做了精彩报告，现将相关内容分享如下。
GLP-1/GIP/胰高血糖素三激动剂的使用指南
【三种激素】
GLP-1：在过去的几年里，GLP-1激动剂司美格鲁肽面世并且取得了巨大成功。不仅用于治疗肥胖症和2型糖尿病，还用于治疗神经退行性疾病、心血管疾病等。
肠道激素GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)，被FDA批准用于治疗2型糖尿病和肥胖症。GIP基本上与GLP-1功能类似，两种激素具有协同作用。有研究表明GLP-1/GIP双激动剂比GLP-1激动剂具有更好的疗效。
胰高血糖素：胰高血糖素可以降低食欲，促进胰岛素释放，诱导脂肪酸氧化。这些有益作用在治疗代谢疾病方面非常有前景[1]。
(NogueirasR,et.al.NatMetab.2023)
【GLP-1激动剂】
2016年发表在《Lancet》上的LEAN研究是评估利拉鲁肽对非酒精性脂肪性肝炎患者影响的首批临床试验之一[2]。
这项对26名患者进行的小型研究表明，39%接受利拉鲁肽治疗的患者在治疗后活检仍提示非酒精性脂肪肝。
但几年后关于利拉鲁肽的更大规模的临床研究结果表明[3]，患者治疗后活检仍显示非酒精性脂肪肝，其肝纤维化分期的改善情况并不明确。且安慰剂组与不同剂量司美格鲁肽治疗组的结果非常相近。
另一项研究也表明[4]，每周一次的司美格鲁肽治疗并没有改善肝纤维化或非酒精性脂肪肝的任何结局。
【GLP-1/GIP双激动剂】
去年的一项研究显示：GLP-1、GIP激动剂联用治疗肝纤维化患者显示出明显的疗效[5]。安慰剂组中至少改善一个纤维化阶段的患者为30%，而低剂量治疗组为55%。但总的来说，还是对于肝纤维化的治疗效果轻微。
为什么GLP-1和GIP激动剂对肝纤维化的治疗效果不佳呢？可能是因为GLP-1受体和GIP受体在肝脏中不表达[6]。但也有争议，也有一些研究认为肝脏中某些部位存在GLP-1受体表达[7,8]。
因此我们实验室深入研究了这个问题。我们把人的肝细胞系THLE-2加入叶酸培养，使细胞脂肪含量明显增加。
然而，当我们用利拉鲁肽、GIP激动剂或双激动剂处理这些细胞时，脂肪含量没有降低。我们在原代人肝细胞中重复了这些实验，结果也是相似的。
肝星状细胞是肝脏中另一种非常重要的细胞类型，在肝脏损伤时它们被激活并转化为肌成纤维细胞，产生胶原蛋白和细胞外基质等物质，导致肝纤维化。
我们用TGF-β诱导肝星状细胞激活，再用利拉鲁肽、GIP激动剂或双激动剂处理这些细胞，肝纤维化标志物的表达没有降低。同样的，在人原代星状细胞中也是类似的结果。
上述实验结果表明，GLP-1受体和GIP受体在肝脏中不表达。那么GLP-1和GIP激动剂如何发挥作用？肝脏中时刻发生着与其他组织器官的相互作用。
因此，我们认为GLP-1激动剂有效的原因是因为减少了脂肪含量，从脂肪组织传递到肝脏的信号发生了改变。且GLP-1激动剂也提高了胰岛素敏感性，减轻了整体的炎症水平，从而间接地改善了肝脏的病情[9]。
【GLP-1/胰高血糖素双激动剂】
胰高血糖素受体在肝脏中表达[6]。近年来，有几个研究将GLP-1与胰高血糖素激动剂联用治疗代谢相关脂肪性肝病。结果表明使用双激动剂治疗可以有效减少肝脏脂肪含量[10,11]。
【GLP-1/GIP/胰高血糖素三激动剂】
GLP-1/GIP/胰高血糖素三激动剂在肥胖中的治疗效果非常好[12]。几个月前的一项研究结果显示，三激动剂治疗48周后有效减少了肝脏的脂肪含量[13]。
有研究表明胰高血糖素可以促进脂肪酸氧化，且胰高血糖素受体在肝脏中有表达，这可能是胰高血糖素激动剂疗效好的原因。有临床前研究表明，新一代的三激动剂比第一代激动剂治疗肥胖更有效[14]。目前也在陆续推出新的三激动剂，未来或许会有更多新药出现。
当生活方式干预无效时，给肥胖症的治疗建议
【治疗目标】
提高患者生活质量
减少合并症
足够的能量和营养摄入(每天减少500～800kcal的能量摄入)
12个月减重目标
BMI<35kg/m2：总体重减轻至少5%
BMI≥35kg/m2：总体重减轻至少10%
【治疗策略】
无论其他治疗策略如何，都应该持续进行生活方式干预。
【治疗方案选择】(2015年欧洲指南[15])
【小结】
评估BMI、内脏脂肪(腰围、双能X线吸收测定、生物电阻抗分析)，有无合并症
制定治疗目标(总体重减轻5～10%或>10%)
选择治疗方案
终生体重维持
针对胃肠激素药物治疗的持久性、副作用和成本效益
【胃肠激素相关药物治疗的真实世界疗效】
基于胃肠肽的治疗方案发展迅速，在临床试验中甚至接近胃旁路术、袖状胃切除术等手术治疗的效果。那么真实世界疗效如何呢？
近期一项针对3000人的基于电子健康记录的研究[16]显示，利拉鲁肽组平均体重减轻仅2.5%，司美格鲁肽组仅减轻5%。与临床试验相比，真实世界的体重减轻率少的多。尽管如此，大部分患者都实现了10%的体重减轻，这一阈值对于改善代谢健康具有临床意义。
(ARONNELJ,et.al.JAMA,2024)
那么治疗效果能维持多久呢？SURMOUNT临床试验结果显示，如果停药，体重会大幅度反弹[17]。这项研究中，患者先接受36周的替尔泊肽治疗，患者平均减轻了21%的体重。在36周后，将患者随机分为安慰剂组和替尔泊肽治疗组。
继续替尔泊肽治疗组的患者体重额外减轻了5.5%，而安慰剂组体重平均增加了14%。这些数据提示我们，肥胖是一种需要长期治疗的慢性疾病，就像高血压一样。
【药物治疗和手术治疗的比较】
我们近期发表了一篇关于2型糖尿病的研究[18]。其中355名患者被随机分为药物管理组和减重手术组。药物管理组主要通过药物治疗，以及营养咨询、锻炼计划等生活方式干预。减重手术则主要指胃旁路术和袖状胃切除术。
这些患者被随访长达12年。药物治疗组的患者体重平均减轻了10.8%；手术的效果要强得多，手术组的患者体重平均减轻了19%。此外，手术组的糖尿病缓解率高出10倍，糖尿病药物(包括胰岛素)的使用量较低，血脂也有明显改善。
是哪些因素导致了药物治疗和手术治疗的结局差异？我们发现一个重要的因素是社会脆弱性。高社会脆弱性(区域剥夺指数>75)的患者减重效果少30%。仅根据社会经济因素，这是一个巨大的差异。
当我们对药物组和手术组单独进行分析时，我们发现，在药物管理组中，高社会脆弱性的患者几乎没有体重减轻，而低社会脆弱性的患者有明显的体重减轻。在手术组，高低社会脆弱性的患者均有体重减轻。
这些数据强调，社会经济地位对药物治疗诱导的体重减轻有很大影响。手术的效果似乎在某种程度上独立于这些因素，这表明随着时间的推移，手术可能在减轻慢性病管理负担中发挥独特作用。
在双激动剂和三激动剂时代及以后，药物和手术治疗之间的平衡会发生变化吗？答案是肯定的。手术与药物治疗的决定实际上是基于个体化的风险收益比，对于医生或患者来说都不是一个简单的选择。
我们需要考虑疗效持久性、治疗成本以及潜在社会经济因素。未来我们需要的是手术治疗与新药相结合的综合治疗，但这些还需要长期的随访数据。
【副作用】
胃肠道副作用是限制新型激动剂成功治疗的原因。常见的胃肠道反应包括恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛和胃排空延迟，甚至引起反流或误吸。可以通过非常非常缓慢的剂量增加来缓解恶心和呕吐，甚至可以比临床试验建议的剂量增加更慢。
需要注意的是，部分患者的食欲减退非常严重，可能导致脱水、肾功能不全。有时还会导致进食障碍或诱发潜在的进食障碍。
最近受到广泛关注的另一个副作用是患者的非脂肪重量丢失。我们最希望看到的是减轻脂肪重量而不丢失肌肉。但现实情况是，当你的体重明显减轻时，你会同时失去肌肉和脂肪[19]。如果此时停药，这可能会导致体重陷入增减反复的循环，并增加肌肉减少症的风险。
利拉鲁肽、司美格鲁肽以及替尔泊肽这三种药物治疗后，25%到40%的体重减轻都是非脂肪质量[20]，这与减肥手术或任何其他诱导体重大幅减轻的数据相当。肌肉丢失并非小问题，6kg的肌肉量丢失相当于变老10年。
哪些患者比较容易丢失肌肉量？老年、本身肌肉量低、糖尿病、蛋白质和营养摄入不足、厌食、有胃肠道副作用、缺乏锻炼的人。
如何预防肌肉丢失？确保足够的蛋白质摄入(0.8～1.5g/kg)和微量营养素摄入来保证肌肉合成代谢。适当锻炼，尤其是对抗训练。目前也有新开发的针对肌肉调节信号通路的疗法，比如肌肉生长抑素等。
【成本效益】
成本是限制使用基于肠促胰素的治疗药物的主要因素。在美国，每年使用司美格鲁肽的花费超过12000美元。这显然超出了许多患者的能力范围，并且加剧了获得有效药物的社会不平等。
肥胖的高负担、药物短缺、用药高成本都推动了复合药物的出现。复合药物可以在线上开具，这也引发了一系列用药剂量不清、药物剂量错误等。
GLP-1激动剂是否具有良好的成本效益？不同文献各有说法。一些研究认为没有[21,22]。另一些研究认为有良好的经济效益，特别是在糖尿病患者中[23,24]。但这些研究有很多不确定性，不同研究的人群有高度异质性。未来需要更多国家的更多患者数据比对分析。
今年一项研究表明，司美格鲁肽在5年内的成本效益较低，其成本高出了35000美元。如要实现成本平价，司美格鲁肽每年的成本需要降至原来的1/3。我们需要更多对长期成本和健康结局进行分析的研究。
【总结】
基于肠促胰素的治疗药物对肥胖和相关代谢障碍非常有效。
真实世界的疗效比临床试验低。
长期治疗的必要性：治疗中断就会发生体重反弹。
对部分患者来说，减重手术是更稳定更持久的治疗方法。
副作用是可控的，尤其是胃肠道副作用和肌肉质量丢失。
成本效益仍未可知。这一问题不止对于患者，也是社会极化的一大挑战。
专家点评
代谢性疾病是指体内代谢过程发生障碍，导致某些代谢物质如氨基酸、有机酸、脂肪酸、糖和激素等堆积或缺乏而引起的疾病，在消化系统中代谢相关(非酒精性)脂肪性肝病归属此类疾病。
1、最新的研究表明GLP-1、GIP、胰高血糖素三种激素治疗代谢性疾病效果显著，三激动剂可有效减少肝脏的脂肪含量，未来会有更多新药出现。
2、减重是治疗肥胖合并代谢相关脂肪性肝病的根本措施，体重下降5%，可减少肝脏脂肪变性，下降7～10%可减少肝脏炎症和纤维化，因此需要根据BMI、内脏脂肪、有无合并症等绝对采取哪种减重治疗方式(包括：生活方式干预、药物治疗、手术治疗)。
胃肠激素药物治疗代谢性疾病，特别是并发肥胖的患者效果肯定，大部分患者体重减轻10%，但与手术治疗相比，长期疗效稍显逊色，与患者制定治疗方案时，需要考虑药物的副作用(胃肠道反应和肌肉质量丢失)、疗效持久性、治疗成本以及潜在社会经济等因素等。
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